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北京市中科医院好不好 https://mip.yyk.99.com.cn/fengtai/68389/dianping.html 新年伊始，《NEJM医学前沿》邀请中山大学肿瘤防治中心放射肿瘤科马骏教授团队梳理了-年头颈肿瘤临床重磅研究。NEJM医学前沿由嘉会医学研究和教育集团（JMRE）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造。与过去两年一样，我们将陆续推出各重要疾病领域临床研究盘点。 （责任编辑赵剑飞） 杜晓京，张媛，马骏* 中山大学肿瘤防治中心放射肿瘤科 *通讯作者 常见的头颈部肿瘤包括喉癌、甲状腺癌、口腔癌和鼻咽癌等，其中鳞状细胞癌占90%以上。根据国际癌症研究中心发布的GLOBOCAN数据，头颈部肿瘤（除鼻咽癌）全球每年新发病例约70万，死亡人数超35万[1]。在我国，年新发头颈部肿瘤（除鼻咽癌）近7万，死亡病例超3.5万，且呈逐年上升趋势。鼻咽癌虽罕见于西方，却高发于我国华南地区，每年新发病例数占全球的47%。超过2/3头颈部肿瘤患者确诊时为局部晚期或转移性疾病，手术、放疗、系统治疗等多模式治疗失败率高，患者生存质量差，亟需新的研究成果指导临床治疗。近两年，头颈部肿瘤的治疗新进展主要集中在综合治疗方案的改进，以及免疫治疗、靶向治疗等新治疗模式的应用。一.鼻咽癌放疗是初诊未转移鼻咽癌治疗的主要手段。早期鼻咽癌可采用单纯放疗，局部晚期鼻咽癌则需要联合放化疗；而对于复发转移鼻咽癌来说，化疗为首选。近两年鼻咽癌领域研究成果主要为局部晚期及初治转移性鼻咽癌治疗模式的改变。局部晚期鼻咽癌——诱导化疗可进一步提高生存同期放化疗为局部晚期鼻咽癌治疗的基石，如何进一步提高疗效一直是该领域研究焦点。年在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了一项大型多中心3期临床试验的结果，研究发现在同期放化疗前联合应用“吉西他滨+顺铂”方案诱导化疗，相较同期放化疗，能有效提高局部晚期鼻咽癌患者的3年无进展生存（PFS）率（85.3%vs.76.5%；P=0.）及总生存（OS）率（94.6%vs.90.3%）[2]。且该方案相对安全，没有明显增加患者毒性反应，96.7%的患者可以顺利完成3个疗程诱导化疗。除此之外，亦有2项随机对照临床试验发布了长期随访结果，证实诱导化疗在局部晚期鼻咽癌中的价值。第一项临床研究采用“多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶”诱导化疗方案，经过中位71.5个月的随访，结果表明同期放化疗前联合应用诱导化疗可提高5年无治疗失败生存率（77.4%vs.66.4%；P=0.）、OS（85.6%vs.77.7%；P=0.）、无远处转移生存率（88%vs.79.8%；P=0.）以及无局部区域失败生存率（90.7%vs.83.8%；P=0.），且未增加3/4级晚期毒性[3]。第二项研究则采用“顺铂+氟尿嘧啶”诱导化疗方案[4]。经过中位82.6个月随访，诱导化疗提高了5年无病生存（DFS）率（73.4%vs.63.1%；P=0.）、5年无转移生存率（82.8%vs.73.1%；P=0.）及5年OS（80.8%vs.76.8%；P=0.04）。同时，诱导化疗可降低视力下降风险（9.7%vs.16.4%；P=0.）。基于上述研究成果，目前“诱导化疗联合同期放化疗”这一方案已经被美国NCCN指南采纳，成为局部晚期鼻咽癌的标准治疗。既往纳入青少年的鼻咽癌临床试验非常少见，临床实践中对青少年的治疗多参考成人方案。ARAR是一项针对19岁鼻咽癌患者的临床研究，结果显示诱导化疗联合同期放化疗在青少年中亦有良好疗效[5]。该研究入组例患者，中位年龄15岁；方案规定患者接受3程“顺铂+氟尿嘧啶”诱导化疗后行影像学评价疗效；肿瘤完全缓解或部分缓解患者鼻咽及颈部接受61.2Gy放疗，肿瘤稳定者则接受71.2Gy放疗，放疗同时均予2~3程顺铂化疗。结果显示，总人群中5年DFS和OS分别为84.3%和89.2%；Ⅱb期、Ⅲ期、Ⅳ期患者的5年DFS分别为%、82.8%、82.7%。因此，诱导化疗联合同期放化疗在青少年中疗效好，且根据诱导化疗结果降低局部放疗剂量是可行的。初诊转移鼻咽癌——化疗敏感者联合放疗可提高生存对于初诊转移性鼻咽癌患者，在化疗基础上联合原发灶及颈部淋巴结放疗是否疗效更好，尚无定论。针对这一问题，年于JAMAOncol发表的一项随机对照临床试验显示，对于化疗敏感型初诊转移性鼻咽癌患者，在全身治疗的基础上联合原发灶放疗可进一步提高生存[6]。该研究纳入例初诊转移性鼻咽癌患者，且为化疗敏感型，即3程“顺铂+氟尿嘧啶”方案化疗后肿瘤完全或部分消退。患者入组后随机进入单纯化疗组和放化疗组，放化疗组患者在化疗基础上联合鼻咽原发灶及颈部淋巴结放疗。经过26.7个月的中位随访，结果显示放化疗组患者2年OS明显高于单纯化疗组（76.4%vs.54.5%；P=0.）。另外，放化疗组的急性及远期毒性均可耐受：急性3级以上皮炎、粘膜炎和口干症的发生率分别为8.1%、33.9%和6.5%；远期3级以上听力障碍和耳鸣发生率分别为5.2%和3.4%。因此，对于初诊转移性鼻咽癌，化疗敏感者可在化疗基础上联合放疗。二.头颈部鳞癌手术、放疗、系统治疗组成的多模式治疗是目前局部晚期头颈部鳞癌治疗的基本策略。针对如何提高头颈部鳞癌治疗疗效、减轻治疗副作用，各国研究者做过一系列努力，包括放疗剂量的探索、靶向药物的替代应用、新药的研发等。HPV阳性口咽部鳞癌治疗决策HPV相关口咽鳞癌预后较好，降低治疗强度以提高患者生活质量是大势所趋。近两年的研究成果表明，筛选合适的患者进行降低强度的治疗，能获得不逊于标准治疗的疗效以及更好的生活质量。年OPTIMA临床试验结果表明，基于诱导化疗疗效降低放疗剂量，能在不影响疗效的前提下降低急慢性毒副反应发生率[7]。该研究将入组患者分为低危组（≤T3，≤N2b，吸烟史≤10包年；28例）和高危组（T4或≥N2C或吸烟史10包年；34例）。患者于3程“卡铂+白蛋白紫杉醇”诱导化疗后进行疗效评估。低危组且诱导化疗后肿瘤消退≥50%的患者进一步接受50Gy单纯放疗（RT50）；低危组且肿瘤消退30%~50%的患者、高危组且肿瘤消退≥50%的患者接受45Gy同期放化疗（CRT45）；其余患者则接受标准75Gy同期放化疗（CRT75）。最终，低危组71%患者接受了RT50，21%接受了CRT45；高危组71%接受了CRT45。在中位随访29个月时，低危组2年PFS和OS分别为95%和%，高危组2年PFS和OS分别为94%和97%。对于总人群，2年无瘤生存率为94.5%，非劣于历史对照组队列。同时，RT50、CRT45、CRT75组3级以上粘膜炎发生率分别为30%、63%、91%（P=0.），胃造瘘分别为0%、31%和82%（P0.0）。因此，对于诱导化疗敏感的HPV阳性口咽部鳞癌，降低放化疗强度预后好，且毒副反应发生率低。随后，JClinOncol接连发表两项临床试验结果，证实降低HPV相关口咽鳞癌治疗强度的可行性。第一项2期临床试验纳入了例T0-3N0-2cM0（AJCC第7版分期）且p16阳性、吸烟较少的口咽鳞癌患者。所有患者接受60Gy的调强放疗；非T0-2N0-1患者则联合顺铂同期化疗。治疗后10~12周行PET-CT，评估是否需要颈部清扫。经过中位随访31.8个月，结果显示患者2年局部区域控制率、无远处转移生存率、PFS和OS分别为95%、91%、86%和95%，降低放疗强度后患者预后良好，无需进一步挽救治疗[8]。另一项单臂2期临床试验（MC）入组p16阳性、吸烟史少于10包年且术后切缘阴性的口咽鳞癌患者。中危组（37例）接受总剂量30Gy（1.5Gy/f，每日两次）放疗，同期接受多西他赛15mg/m2单周方案化疗；高危组（淋巴结外侵犯，43例）对外侵淋巴结同时行总剂量为36Gy（1.8Gy/f，每日两次）的推量。经过中位随访36个月，2年局部控制率、PFS、OS分别达96.2%、91.1%和98.7%。放疗前、放疗后1年及2年的≥3级毒性发生率分别为2.5%、0%和0%[9]。基于研究结果，我们认为降低HPV相关口咽鳞癌患者放疗剂量，局部肿瘤控制率无下降且毒副反应发生率低。而在改善用药方案方面，两项尝试在放疗期间采用西妥昔单抗替代顺铂化疗的3期临床试验（RTOG和De-ESCALaTEHPV）却遭遇滑铁卢。两项研究都发现西妥昔单抗相较顺铂并未减轻毒性，反而不利于患者预后[10,11]。因此，顺铂目前仍是口咽癌目前同期化疗的标准方案。三.局部头颈部鳞癌多模式治疗新观点鼻窦未分化癌诱导化疗疗效可指导下一步治疗一项来自美国的研究表明，对于鼻窦未分化癌患者，诱导化疗疗效可以作为指导下一步治疗的依据[12]。该研究入组95例初治的鼻窦未分化癌患者，在进行局部治疗之前接受诱导化疗。研究发现，诱导化疗后肿瘤部分消退或完全消退的患者，若接受同期放化疗，5年疾病特异性生存率为81%；而若接受手术联合术后辅助放化疗，5年疾病特异性生存率仅为54%（P=0.）。对于诱导化疗后肿瘤未消退的患者，若接受同期放化疗，5年疾病特异性生存率仅为0%；而若接受手术联合术后放疗或放化疗，5年疾病特异性生存率则为39%（HR=5.68；95%CI，2.89~9.36）。因此，该研究建议，鼻窦未分化癌行诱导化疗后若肿瘤消退，可继续接受同期放化疗；否则，需接受手术治疗。头颈部鳞癌颈部pN0或不需放疗术后放疗体积通常与放疗毒副反应相关，对患者生活质量影响较大。年一项2期临床试验表明，颈部为pN0的头颈部鳞癌患者或可避免术后放疗，在获得相似的疾病控制率的同时，有利于提高患者生活质量。该研究纳入73例接受原发灶切除和颈部淋巴结清扫的头颈部鳞癌患者，所有患者至少一侧颈部为pN0，且具有高危因素、需接受术后辅助放疗。研究方案规定，pN0侧颈部不予照射；如双颈皆为pN0，则只需照射原发灶。共计72例患者纳入分析，其中原发灶位于口腔14例，口咽37例，下咽4例，喉部16例，未知原发灶肿瘤1例；67例（93%）患者诊断为Ⅲ/Ⅳ期（AJCC第7版分期）。经过中位随访53个月，仅2例未照射的pN0颈部出现淋巴结复发，未照射颈部的肿瘤控制率为97%，5年局部控制率、区域控制率、PFS和OS分别为84%、93%、60%和64%，疗效较佳。且在放疗后12个月和24个月时，生活质量评分对比基线没有显著差异（P0.05）[13]，证实了这一治疗方案的“低毒”特点。局部晚期头颈部鳞癌不建议在同期放化疗后使用阿法替尼阿法替尼在复发转移头颈部鳞癌中具有一定疗效，但在局部晚期头颈部鳞癌中的价值尚不明确。美国耶鲁大学医学院Burtness等报告了一项多中心、随机、双盲、3期临床试验（LUX-HeadNeck2），发现阿法替尼不能改善局部晚期头颈部鳞癌预后，徒增治疗毒性[14]。该研究入组了例高中危局部晚期头颈部鳞癌患者，患者在同期放化疗后随机接受阿法替尼（40mg/d）或安慰剂维持治疗18个月，或直至肿瘤复发或出现不可耐受的不良反应。结果显示阿法替尼组和安慰剂组患者的中位DFS分别为43.4个月和无法评估（HR=1.13；95%CI，0.81-1.57；P=0.48）[14]。阿帕替尼组患者皮疹（14.8%vs0.5%）、口炎（13.4%vs.0.5%）及腹泻（7.8%vs.0.5%）发生率明显增高。因此，不推荐在局部晚期头颈鳞癌同期放化疗后常规应用阿法替尼。口咽鳞癌可选择放疗或经口机器人手术ORATOR是一项多中心2期对照研究。该研究入组68例ECOG0-2分、T1-2N0-2（≤4cm）口咽鳞癌患者，随机分为放疗组（70Gy，N1-2患者需联合化疗）和经口机器人手术联合颈部清扫术（视病理情况补充放化疗）。研究发现治疗后1年，放疗组患者吞咽相关生存质量评分稍优于手术组。两个治疗组毒性谱不同：放疗组最常见的不良反应为吞咽困难（n=6）、听力损失（n=6）和粘膜炎（n=4），均为3级；手术组9例出现吞咽困难（均为3级），1例因术后出血死亡[15]。因此，两种治疗手段都可推荐于口咽癌的临床治疗。Debio3可提高局部晚期头颈鳞癌局部控制率Debio3是一种口服的细胞凋亡蛋白抑制剂拮抗剂，可通过caspase激活和TNF、IFNγ、CD8t细胞依赖途径增强放疗化疗敏感性，其在头颈部肿瘤中的疗效未知。年LancetOncol公布了一项由法国头颈部放疗肿瘤组（GORTEC）开展的双盲、多中心、随机、2期临床试验，研究共纳入96名局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者。结果显示，在同期放化疗基础上联合Debio3，可明显提高局部控制率（54%vs.33%；P=0.），且未增加急性毒性反应[16]。因此，Debio3可能成为局部晚期头颈部鳞癌患者的新选择，但需进一步大样本随机对照临床试验进行证实。四.复发转移头颈部鳞癌尝试新兴治疗方法免疫治疗可用于复发转移一、二线治疗铂类、氟尿嘧啶和西妥昔单抗组成的EXTREME方案为复发转移头颈部鳞癌的一线治疗，能将患者OS延长至10.1个月。近些年，肿瘤免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂取得飞速发展。年，PD-1抑制剂纳武利尤单抗在我国获批，适用于含铂类方案治疗后疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（≥1%）的复发转移性头颈部鳞癌患者。此次获批是基于CheckMate的研究结果[17]，该研究发现，接受纳武利尤单抗治疗的复发转移头颈部鳞癌患者中位生存为7.5个月，高于任何标准治疗。年1月，另一项3期临床试验KEYNOTE于Lancet发表最终研究结果，该研究比较了帕博立珠单抗单药与标准方案（甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗）在复发转移头颈鳞癌二线治疗中的疗效和安全性[18]。结果显示，帕博立珠单抗组中位生存时间（8.4vs.6.9个月）及12个月存活率（37%vs.27%）明显高于标准治疗组；另外，帕博立珠单抗组治疗相关不良事件发生率（63%vs.84%）及3~5级不良反应发生率（13%vs.36%）均低于标准治疗组。该研究亦利用PD-L1表达状态进行亚组分析，分层指标包括肿瘤比例评分（PD-L1阳性肿瘤细胞百分比，TPS）和联合阳性评分（PD-L1阳性肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞数量，CPS）两个指标。其中，在PD-L1TPS≥50%和CPS≥1的患者中，与标准治疗相比，帕博立珠单抗均能够明显降低死亡发生率，死亡风险比分别为0.53和0.74。在一线治疗方面，KEYNOTE无疑是年头颈部肿瘤最受 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