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作者： 医院肿瘤内科 医院淋巴肿瘤科 1PMBL临床特点原发纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBL）的概念是上世纪80年代提出的，后在欧洲及美国淋巴瘤分类中认为是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的一个特殊亚型。PMBL大约占DLBCL的10%，其好发于青壮年，30-40岁多见，女性发病率略高于男性，特点为原发于前上纵隔，超过10cm的大肿块较常见，常伴有肺部，胸膜及心包的浸润。 2病理类型形态学上，PBML表现为大体积的肿瘤细胞弥漫增生，胞浆灰白或透亮，细胞核为圆形或卵圆形。有时可见肿瘤细胞有多形性的细胞核，与HL的R-S细胞相似。肿瘤细胞周围常有不同程度的纤维化和（或）硬化，胶原纤维将肿瘤细胞包绕并分隔。 3免疫表型PMBL的免疫组织化学特点：瘤细胞表达B细胞抗原（CD20、CD19、CD22、CD79a）和B细胞转化因子（PAX5、BOB1、Oct-3、PU1），而不表达Ig。多数病例表达CD30(表达较弱且不均匀)、IRF4/MUM1、CD23，Bcl-2表达较高为80%，部分表达BCL6，少数表达CD10。PMBL的另一个特点是人白细胞抗原Ⅰ类或Ⅱ类分子的低表达。PMBL同样存在特异的染色体异常，其中包括9p24染色体和2p15染色体的增多，其中9p24染色体涉及JAK2基因的过表达，它是编码JAK/STAT细胞因子依赖的信号通路中的一个蛋白，可调节细胞的生存，2p15染色体涉及c-REL基因的扩增，它编码核因子NF-κB转录因子家族成员之一，可促进细胞生长并抑制凋亡。以及染色体1p、3p、13q、15q、和17p的丢失。肿瘤细胞持续性激活NF-κB和JAK-STAT信号通路，导致SOCS1失活突变。这是PMBL特征性的分子病理学特征。另外，在原发性纵隔大B细胞淋巴瘤与纵隔结节硬化型霍奇金淋巴瘤(NSCHL)之间，形态学和免疫表型存在一些交叉，基因表达谱也存在着交叉，PMBL的分子标记与HRS细胞系的表达谱非常相似，但却不同于DLBCL。 4预后因素关于PMBL的生存的报道很多，近来研究表明PMBL的预后要优于DLBCL，另外，PMBL确诊2年之后再次复发的患者要明显少于DLBCL。IPI评分最初应用于DLBCL，但在PMBL中的应用价值还不是特别明确。IPI及AAIPI对预测PMBL的价值有限，原因有以下几个方面：疾病年龄分布较为年轻，病变局限在纵膈，50%病例为IPI低分。DeSanctisV等治疗85例PMBL患者，发现IPI低危或高危对MACOP-B+IFRT方案治疗的疗效是有差别的，其中IPI0-1的OS及PFS分别为96%和90%，明显好于IPI2-3的73%及67%，具有统计学差异。一项多中心的回顾性研究发现影响OS的不良预后因素包括增加的年龄、男性、一般状态差、更高的分期及是否诱导化疗。不同的组织对不良预后因素的判断也有所不同，BritishColunbia认为不良因素包括年龄大于40岁，LDH高于正常上限2倍，PS2。IELSG认为不良因素包括，男性，更晚的分期及更差的身体状态。而M.Rieger等人做了一项探索PMBL和DLBCL预后因素的前瞻性研究，发现患者预后与利妥昔单抗的使用，AAIPI及大肿块相关。 5治疗PMBL患者不常见，目前仍缺乏大型前瞻性研究确定最佳治疗方法，现如今的治疗方案包括CHOP方案、类CHOP样方案及三线的多药化疗方案。对于早期及晚期的PMBL患者，利妥昔单抗联合化疗可显著提高完全缓解率及生存率。HamlinPA等人回顾性的分析了例PMBL患者，发现CHOP或CHOP样方案无论EFS还是OS均显著低于NHL-15及HDT/ASCT方案，其中NHL-15方案可获得最长的OS。Lazzarino等治疗30例PMBL患者，CHOP方案的完全缓解率为36%，而MACOP-B或VACOP-B方案的完全缓解率为73%。结果显示三代化疗方案的治疗效果要优于一线化疗方案CHOP。IELSG回顾性的分析了例确诊的PMBL患者，得出就生存率而言，三代化疗较一线化疗更具优越性，但仍需随机对照试验的证据来确定。利妥昔单抗的应用很大程度上改善了患者的预后，有学者对比了R-CHOP方案与CHOP方案的预后，5年的无进展生存和总生存R-CHOP方案明显更好，达到80%和89%，而CHOP方案只有47%和69%，两者间有统计学差异。MInT研究同样证明应用利妥昔单抗能提高PMBL的完全缓解率，延长患者的EFS，但OS无统计学差异。 那么R-CHOP方案与第三代方案那个疗效更优呢？实际上两者的生存状况无差异。通过对比Sanctis与Zinzani的研究数据不难看出第三代化疗方案加或不加利妥昔单抗对生存的影响不大，利妥昔单抗似未能获益，当然这还需要一些前瞻性的研究去加以证实。以色列学者回顾性比较分析了年----年间95例PMBL患者使用VACOP-B方案和CHOP-21方案以及都加用利妥昔单抗后5年的PFS和OS，得出VACOP-B方案优于CHOP-21方案。而均加用利妥昔单抗后这种优势就没有了，两者（R-VACOP-B和R-CHOP-21）PFS及OS之间差异无统计学意义。近来一项回顾性分析比较了97例I~II期PMBL患者应用R-CHOP、R-HCVAD及R-EPOCH方案治疗效果，其中R-EPOCH方案患者接受放疗的概率最低，结果为R-HCVAD方案的PFS最高，R-EPOCH的PFS最低，原因可能与该组未接受放疗的患者较多所致。日本学者回顾性的分析了例初治的PMBL患者，R-DA-EPOCH方案无论PFS还是OS均最高，可以获得良好的治疗效果，其次为HDT/ASCT方案，而CHOP方案无论是PFS或是OS均为最差。 那么放疗到底是不是必须的呢？Zinzani等人治疗了89例PMBL患者，治疗方法为给予MACOP-B后行纵隔受累野的放疗，化疗后26%的患者达到了CR，66%的患者达到了PR，放疗后这些PR患者中93%达到了CR，总的CR率达到了88%，而这些患者9年OS为86%，RFS为91%，由此可见放疗能显著提高CR率。一项回顾性的多中心研究同样证实的这一点，例PMBL患者接受化疗（包括CHOP或CHOP样方案，第三代化疗方案及大剂量的化疗），PR患者接受受累野的放疗，化疗后三种方案的CR率分别为49%、51%及53%，而放疗后三组患者CR率则达到了61%、79%及75%。此外，化疗+受累野放疗能显著改善患者的生存。与单纯化疗相比，化疗+受累野放疗的患者PFS明显延长，对于具有高危因素的PBML患者，化疗后自体造血干细胞移植后在给予放射治疗也能显著的提高OS及PFS水平。即使在美罗华问世之后，放疗的作用仍是不可取代的。有研究报道6个周期的三代化疗方案+美罗华的CR率为44%，12个周期后CR率为62%，而接受放疗之后的CR率则达到了80%，生存也是明显获益的。但GiriS等人回顾性的分析了应用美罗华后放疗的作用的数据表明放疗对OS的影响不大，其中放疗组5年OS为82.5%，非放疗组5年OS为78.6%，造成这一结果的原因可能是美罗华降低了放疗的好处，特别是那些化疗后达到PET完全缓解的患者。这一研究的缺点是回顾性的，并未对危险度分析。AvilésA等人做了一项前瞻性的随机对照研究，例经化疗后达到CR的PMBL患者随机分为2组，一组行IFRT，另外一组作为对照组，结果表明放疗组的PFS及OS均明显优于对照组，分别为72%vs20%，72%vs31%，可见放疗明显的提高了患者的远期疗效。 PET-CT对放疗是否有指导作用呢？一项回顾性分析报道了59例PMBL患者R-CHOP方案化疗后被分为2组，一组为PET阴性的患者继续观察，另一组为PET阳性患者接受放射治疗，两组患者5年的OS无明显差别，原因可能为PET阳性患者治疗后纵膈内大肿块为坏死，并没有肿瘤。IELSG26研究发现R-化疗+放疗方案治疗结束后PET评分高低对患者的预后有影响，PET评分1~3分的PFS及OS要明显优于PET评分为4-5分的患者，分别为99%vs68%及%vs83%。可见PET+不意味着一定有肿瘤，对于获得高PET评分的患者可能更有意义。此外MSKCC肿瘤中心在年美国血液学会年会上报道其进行的一项前瞻性临床试验中，使用剂量密集的R-CHOP-ICE同时取得了较高的PFS及OS。其中R-CHOP-ICE方案为使用4个周期的R-CHOP-14方案，并用ICE方案巩固3个周期。同时在一项包含有54例PMBL患者的回顾性研究中，使用R-CHOP-ICE方案获得较好的治疗效果，3年的PFS及OS分别为78%和88%。目前大家也在尝试用一些更强的方案，希望达到和加用放疗相似的结果，从而减少纵膈放疗导致的第二肿瘤的风险，以及对心血管系统的损害，但目前仍缺乏前瞻性研究的结果。现在进行的一项关于PMBL患者免疫化疗后是否需要接受化疗的前瞻性研究，可能对我们日后对PMBL的治疗起到一定的知道作用，我们期待结果的出现。目前NCCN指南推荐的一线治疗方案包括：6×RCHOP+RT，6×DA-EPOCH-R（若有残存病灶可加做放疗），4×RCHOP+3×ICE±RT。对于放疗的作用仍有争议，若治疗后PET结果阴性，且发病时无大肿块的患者，可以考虑观察。 PMBL患者要不要做干细胞移植呢？有研究表明应用ASCT对于那些首次治疗缓解的患者疗效比较好，而对于复发难治的患者疗效要差。HamlinPA等人回顾性分析了例初治PMBL患者，其中一线ASCT的患者EFS与第三代化疗方案相当，明显优于CHOP及CHOP样方案，但OS较第三代化疗方案差。RodriguezJ等人治疗了71例具有高危因素的PNBL患者，根据GEL-TAMO的经验，诱导化疗后给予ASCT作为一线治疗方法，移植前49%的患者达到CR，32%的患者PR，18%的患者诱导化疗失败，移植后75%的患者达到CR。移植前达到CR的患者4年的OS、PFS分别为84%、81%。而诱导化疗失败（PR和难治）的患者则分别为49%、42%，明显劣于前者，另外，首次诱导化疗PR的患者的预后要明显优于难治的患者，所以高危或初次诱导化疗PR的患者鼓励ASCT作为一线治疗，难治性患者预后很差，需尝试其他途径。 尽管DA-EPOCH-R及R-CHOP-ICE化疗方案治疗效果令人满意，但研制新型药物仍是治疗PMBL的希望。目前的新型药物包括SGN-35，它是通过一种在血浆中稳定的连接体连接CD-30单抗与强效的抗微管药物MMAE(monomethylauristatinE)组成的抗体-药物偶联物。SGN-35通过选择性地与CD30阳性细胞结合、细胞内化以及释放MMAE来诱导细胞凋亡。JAK-STAT信号通路抑制剂，Incyte公司生产的选择性JAK2抑制剂INCB对于该病的治疗有重要的作用，但目前仍缺乏临床数据。另外抗PD-1抗体及CD19-CAR-T均可能成为PMBL有效的治疗方法，我们也希望会有越来越多的有效的新药应用于临床。 6结语PMBL是来源于胸腺B细胞的一种恶性肿瘤，是DLBCL的一个亚型，对于PMBL患者治疗，目前仍没有标准的治疗方案，我们仍在探索的过程中，CHOP方案的疗效仍不是特别令人满意，DA-EPOCH方案及其他的一些第三代治疗方案还是具有明显优势的，利妥昔单抗结合上述方案是提高疗效的一个治疗选择，放疗对于改善局部的控制率是有好处的，但仍需要随机分组研究，特别是在美罗华时代，是否需要加放疗，仍是我们需要进一步探索的问题。ASCT作为一线治疗仍需进一步研究，对于高危患者是可以考虑应用的，但目前仍缺乏随机分组的前瞻性研究去加以证实。PMBL的预后要优于DLBCL，IPI指数仍有局限性，仍需要我们去探索更好的预后系统。最后，我们希望将来随着PMBL的生物学知识的进一步扩展，能够研制出更多有效的新药，因为新药的研究是未来治愈PMBL的希望。 小编喊您参与实名认证啦！ |
