第96例

病例提供：许晨璞浙医院

指导老师：胡文献浙江大学医院

点评专家：袁芃中医院

摘要：乳腺癌中HER2阳性乳腺癌是一种凶险程度很高的乳腺癌类型，也是目前靶向治疗领域进展最快的亚型，曲妥珠单抗等抗HER2靶向治疗药物的问世，改写了HER2阳性乳腺癌的预后。目前，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案已经成为HER2阳性晚期乳腺癌一线标准治疗，使晚期患者长期生存成为可能。

此病例中，患者为首诊晚期，合并多发骨转移，一线治疗上选择PTH方案。目前患者已经接受7个周期治疗，观察到临床获益，影像学复查可见肿瘤退缩，继续随访中。

浙江大学医院肿瘤外科浙江省抗癌协会乳腺癌青年委员会医院学会乳腺专委会青年委员会委员浙江省医坛新秀

浙江大学医院肿瘤外科.9-.6就读于华中科技大学同济医学院临床医学七年制全英文教学班，本硕连读，硕士专攻乳腺甲状腺方向。.9-.6月就读于浙江大学，攻读肿瘤学博士，主攻乳腺疾病诊治，曾在国际知名肿瘤外科学杂志发表论文。

基本情况

患者女性，49岁。因“发现左乳肿块半年余，进行性增大伴骨痛1月余”入院。脊椎，肋骨等承重骨骨痛，且无法下床行走，轻微活动就全身疼痛。27岁时曾因“宫外孕”手术治疗，患者母亲72岁诊断乳腺癌。否认慢性病和家族遗传病史。

既往手术及辅助治疗

专科查体

左乳外上象限可及直径7cm巨大肿块，边界欠清，活动度一般，酒窝征阴性，橘皮征阴性，左侧腋下未及肿大淋巴结，右乳未见明显肿块。

影像学检查

乳腺超声（年3月27日）：双乳乳腺增生；左乳外上象限可见一范围约6.16cm×3.07cm的低回声区，界不清、略模糊，形态不规则，BI-RADS4b，建议进一步检查；右乳结节，BI-RADS3，首先考虑增生结节。

胸部增强CT（年3月27日，图1）

右肺小结节灶。两肺多发炎性渗出，两侧少量胸腔积液，建议治疗后复查。胸廓、两侧肩胛多发骨质破坏，多根骨陈旧性骨折；转移可能，请结合临床病史。

图1胸部增强CT（年3月27日）

胸椎MRI增强（年3月28日，图2）

多发椎体及附件骨质信号异常，恶性肿瘤考虑，转移瘤可能，请结合临床。

图2胸椎MRI（年3月28日）

钼靶检查（年4月1日，图3）

双侧乳腺小叶增生，右乳钙化灶BI-RADS2级。左乳外上象限钙化，BI-RADS4A级，建议MRI进一步检查。左腋下淋巴结显示。

年4月3日左乳肿块空心针穿刺病理

(左乳穿刺)浸润性癌。ER(＜1%+）、PR(-)、HER2(3+)、Ki-67(约50%+)。

图3乳腺钼靶（年4月1日）

全身骨扫描（年4月4日，图4）

颅骨、颈胸腰骶椎多个椎体、胸骨、双侧肩关节、双侧多根肋骨、骨盆多处、双侧股骨上段放射性分布增高浓聚。

图4.骨扫描（年4月4日）

颅脑CT（年4月3日，图5）

双额顶叶白质内多发小缺血灶。额顶骨及枕骨斜坡骨质破坏，转移？

图5颅脑CT（年4月3日）

全腹CT（年4月6日，图6）

胰头部小片脂肪浸润考虑。左上腹部分肠管积气稍扩张，必要时复查。多发肋骨、椎体及骨盆诸骨骨质度多发斑片状高密度影。结合病史，转移考虑。

图6全腹CT（年4月6日）

年4月1日肝胆脾胰超声、妇科B超、双侧锁骨上淋巴结B超、心脏彩超无特殊。

实验室检测

年4月1日行血尿粪常规、凝血功能、心电图无殊、TroponinI、BNP无特殊。

生化肝功能检查：钙2.54mmol/L,磷1.96mmol/L,谷氨酰转肽酶72U/L,谷丙转氨酶(速率法)93U/L,谷草转氨酶67U/L,碱性磷酸酶U/L。

肿瘤标志物检查：CA-.40U/mL，CA-.40U/mL，CEA7.62ng/mL，Ferritin.00μg/L。

诊断：左乳浸润性癌，cT3N0M1，HER2阳性型，全身多发骨转移。

一线治疗

年4月4日起定期行唑来膦酸4mg静脉滴注。

年4月10日接受帕妥珠单抗mg首次治疗；

年4月11日行曲妥珠单抗mg+多西他赛mg治疗；

年5月2日行帕妥珠单抗mg+曲妥珠单抗mg+多西他赛mg治疗。

2次THP治疗后，患者骨痛症状较前明显缓解，且可下床活动。

治疗后复查

专科查体

左乳未及明显肿块，左腋下未及明显肿大淋巴结。

双乳B超（年5月24日）

左乳外上象限未见明显团块。右乳结节，BI-RADS3，首先考虑增生结节。

胸椎MRI增强（年5月26日）

多发椎体及附件骨质信号异常，转移瘤表现，较前（年3月28日）T11右侧附件等病变强化略减弱，余大致相仿。

腰椎MRI增强（年5月26日）

腰椎信号减低伴不均匀强化，转移瘤可能，请结合临床。

肿瘤标志物（年5月27日）

铁蛋白Ferritin.00μg/L。

颈椎MRI增强（年5月27日，图7）

颈椎椎体及附件信号改变，斜坡异常信号，转移首先考虑。

图7.两次THP治疗后MRI影像学评估

不良反应评估：双靶治疗期间无腹泻、皮疹、胸闷等不适。化疗后48小时予津优力6mg注射1次，预防性升白；津优力及唑来膦酸所致骨痛予NSAIDS对症治疗。

7次THP后再次进行评估腰椎MRI（年9月，图8）

与年5月24日相比，部分椎体强化稍减低。

图8.腰椎MRI（年9月）

骨扫描（年9月，图9）

多发转移，与年4月4日相比，双侧股骨上侧病灶改善。

图9.骨扫描（年9月）

胸椎MRI（年9月，图10）

速多发椎体及附件骨质信号异常，转移瘤表现，与年5月26日相比，T11右侧附件及部分椎体等病变强化略弱，余大致相仿。

图10.胸椎MRI（年9月）

目前患者未出现新转移病灶，疾病有所缓解，继续随访中。

?专家点评?

中医院特需医疗部副主任中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员、秘书长国家自然科学基金评审专家北京市自然科学基金等基金评审专家中国晚期乳腺癌专家共识专家组成员乳腺癌诊疗规范专家组成员先后主持完成了多项国家重点研发计划、国家自然科学基金委课题、首都医学发展科研基金等国家及省部级的重大科研项目国内外发表论文百余篇，获得多项省部级科技进步奖，被广大患者评选为“心中的医生”及“胡润中国好医生”专业特长：乳腺癌综合诊疗

点评

患者49岁女性，首诊为晚期乳腺癌，cT3N0M1，HER2阳性型，全身多发骨转移。结合美国NCCNV3乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（）》分析可知，患者在治疗过程中，存在以下关键环节：

1.一线治疗选择可考虑双靶向抗HER2治疗

对于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗，Hg、M、HERNATA、USOncology和CHAT多项研究奠定了曲妥珠单抗一线标准治疗地位。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗都作用于HER2受体上，但具有不同的抗HER2作用机理，帕妥珠单抗与HER2结构域Ⅱ区结合并抑制配体依赖的信号传导，曲妥珠单抗与结构域Ⅳ区结合并抑制非配体依赖的细胞内信号传导，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗联合治疗提供了更全面的HER2阻断。临床前研究显示：帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合应用，互补作用机制产生增强的抗肿瘤效果，且在异种移植模型中导致肿瘤消退。临床研究进一步证实了两药的联合作用，在晚期HER2阳性一线治疗的CLEOPATRA研究中，与单靶向相比双靶向联合化疗显著延长PFS和OS，已经成为国际上HER2+晚期乳腺癌一线标准治疗。此外，在今年的ASCO大会上，进一步更新了CLEOPATRA研究最终的OS结果。结果显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇对比曲妥珠单抗+紫杉醇仍具有显著的生存获益，中位OS分别为57.1个月和40.8个月（绝对差值16.3个月；HR0.69；95%CI：0.58~0.82）；两组的8年OS率分别达到37%和23%。此外，妥妥双靶方案用于中国HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的PUFFIN研究结果也在今年ASCO大会发布，在中国晚期HER2阳性患者中使用双靶同样可以带来很大的获益，对中国HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗具有重要的指导意义。

这例患者为首诊晚期，合并多发骨转移，在一线治疗上选择PTH方案更具优势。目前患者已经接受7个周期治疗，观察到临床获益，影像学复查也可见肿瘤退缩。在患者管理过程中，应该鼓励和教育患者坚持使用双靶向抗HER2持续治疗。随着帕妥珠单抗曲妥珠单抗+化疗在中国获批晚期一线治疗适应证，而其新辅助、辅助治疗适应证又纳入医保范围，相信更多HER2阳性晚期乳腺癌患者能够从双靶方案治疗中获益。

2.一线双靶方案治疗进展后，应继续使用靶向抗HER2治疗。

在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗上，EMILIA研究显示T-DM1对比拉帕替尼+卡培他滨显著延长OS4个月，已经成为国际上HER2+MBC二线标准治疗。目前，NCCN指南中，对于HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗，推荐选用T-DM1作为标准方案。但目前T-DM1尚未在中国上市，可以考虑继续接受双靶含曲妥珠单抗方案继续全程抗HER2治疗，以争取最大获益。

参考文献

1.SwainSM,BaselgaJ,KimSB,RoJ,SemiglazovV,CamponeM,etal.Pertuzumab,trastuzumab,anddocetaxelinHER2-positivemetastaticbreastcancer.NEnglJMed;(8):-34.

2.End-of-studyanalysisfromthephaseIII,randomized,double-blind,placebo(Pla)-controlledCLEOPATRAstudyoffirst-line(1L)pertuzumab(P),trastuzumab(H),anddocetaxel(D)inpatients(pts)withHER2-positivemetastaticbreastcancer(MBC).ASCO，abs.

3.AphaseIII,randomized,double-blind,placebo(Pla)-controlledstudyofpertuzumab(P)+trastuzumab(H)+docetaxel(D)versusPla+H+DinpreviouslyuntreatedHER2-positivelocallyrecurrent/metastaticbreastcancer(LR/MBC)(PUFFIN).ASCO，abs.

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