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张翔雁（翻译），韩琤波（审校），医院 引言-本文讨论了局部晚期（III期和IV期）口腔鳞状细胞癌的治疗。 对口腔癌的学习方法和早期疾病的治疗分别进行了介绍，为的是转移性和复发性疾病患者的管理： 解剖和分期-口腔从嘴唇的皮肤–唇红色连接处延伸上至软硬腭交界处，下至舌头轮廓乳头的连线处。前扁桃体和舌扁桃体襞作为口腔和口咽之间的侧向边界。 口腔癌的具体发生部位包括唇，口底，舌（舌前三分之二），上牙槽嵴，下牙槽嵴，磨牙后三角区（磨牙后牙龈），硬腭和颊粘膜。 美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）的TNM分期系统用于唇癌和口腔癌的分类（略）[1]。 根据定义，患有III期和IV期疾病的患者在最大长径上有大于4cm的肿瘤，邻近结构的浸润，伴或不伴淋巴结受累的证据。 治疗 一般原则-局部晚期口腔癌是一种侵袭性恶性肿瘤，在手术或单独放射治疗（放疗）的根治性治疗后仍有较高的复发率[2]。因此，当患者的整体情况允许时，通常采用综合治疗的方法。 每个患者的手术，放疗和化疗的最佳综合治疗决策的制定应该考虑到多个学科。治疗计划应考虑可能出现的功能后果以及治疗团队的专长。 一些来自随机临床试验的不充足的数据为III期和IV期口腔癌患者定义了一个最佳决策。这些建议和治疗计划是基于大量其他头颈部的原发性肿瘤患者的试验，一系列口腔癌患者的观察数据以及个体患者情况的分析。 手术通常被推荐为局部晚期口腔癌的初始治疗[3]。在大多数情况下，存在患者可接受的功能结果下，同时切除和重建是可行的。对于那些拒绝手术，具有技术上不可切除的肿瘤（例如由于颈动脉包绕，椎体或脑的侵袭），预期手术将产生不可接受的功能结果的，或在医学上不可手术时，放疗伴或不伴同步化疗是其替代方案。 当预期手术会导致严重的功能丧失时，尽管术前诱导化疗有很强的理论依据，但口腔同步放化疗所诱导的粘膜炎的强度限制了这一治疗策略用于一线治疗，并且缺乏生存获益的证据。 治疗前评估-描述肿瘤大小和浸润程度以及区域淋巴结的受累情况，在口腔癌患者治疗前是非常必要的。 此外，局部晚期疾病的患者也应该评估是否有远处转移。胸部CT通常是筛查肺转移的一个方便的方法，并且PET/CT被普遍认为可以排除远端转移性疾病。通常可鉴定出临床上不确定的肺内小结节。 所有患者术前应由外科医生，放射肿瘤医生和肿瘤内科医生进行会诊以制定术前治疗计划。伴随疾病，言语和吞咽功能，营养状况以及牙科和心理社会评估也是治疗计划中的重要步骤。 原发肿瘤的治疗-尽管手术与放疗对比的数据有限，但手术通常作为局部晚期口腔癌治疗首选[4,5]。 手术方法-口腔癌可以采用经口或经口颈联合的手术方法。传统的手术方法通常用于局部晚期癌症的治疗。微创方法在这里并没有优势，例如经口激光切除术或机器人辅助手术，特别是考虑到普遍需要的重建术的复杂性。 手术时应该努力尝试以确保得到阴性切缘，因为即使在术后使用放疗或放化疗治疗，在手术切缘阳性的患者中也会增加治疗失败的风险[6]。如果确定为阳性切缘，则在可行时需要再次切除。当确定手术切缘为阳性时，应进行术后放疗或放化疗。 外科手术操作（例如，舌切除术，上颌骨切除术，下颌骨切除术）可导致严重的言语和吞咽功能缺陷。与这些手术操作相关的功能丧失可以通过重建和强化言语和吞咽的康复来缓解。 术后放疗和放化疗-术后放疗伴或不伴同步化疗应强烈推荐作为可切除局部晚期口腔癌患者的标准治疗，因为这些患者在术后有显著的局部复发风险[3]。纳入口腔癌患者的随机试验已经证实对于局部晚期头颈部癌的高危患者，与进行单纯术后放疗相比，术后同步放化疗可进一步获益。 与显著增加的复发风险相关的危险因素包括结外浸润，阳性切缘，N2或N3淋巴结疾病，IV或V区淋巴结疾病，神经周围浸润或脉管浸润，以上这些都是放化疗的适应征。T3或T4期的疾病，但没有任何其他高危特征，则是单独放疗的指征。 这种方法得到了在印度进行的局部晚期口腔癌患者的III期试验结果的支持[7]。在这项试验中，纳入的主要是牙龈癌或颊癌的患者，共例，被随机分配三组：术后单纯放疗（60Gy/30f/6周），加速放疗（60Gy/30f/5周），以及放疗（60Gy/30f/6周）与化疗（顺铂）（每周30mg/m2）联合治疗。对于整个研究人群，在局部区域性肿瘤控制，无病生存或总生存这几方面三组之间并没有差异。然而，在计划外事后分析中，对于高风险患者（T3-T4，N2/N2，结外浸润）采用同步放化疗或标准分割放疗比加速放疗患者的全部三项结果参数，特别是总生存，都有显著的统计学意义改善。各组的治疗依从性是相当的。在初步分析中，虽然每周六天的照射使患者趋向于患粘膜炎和皮炎，但三组的毒性率是相当的[8]。 对于局部晚期口腔癌患者，术后放疗通常优于术前放疗。术前放疗的实施会使手术延期并增加术后并发症的风险。 诱导放疗和/或化疗-口腔鳞状细胞癌患者的两项试验未能证明术前化疗对总生存率的改善： ●在第一项试验中，例可切除的口腔疾病患者被随机分配到或者术前顺铂联合氟尿嘧啶三周期化疗随后手术，或者立即手术。术后放疗用于试验任一组的高危患者[9]。虽然在术前使用化疗降低了下颌骨切除术（31％比52％）和术后照射（33％比46％）的需求，但两组总生存（5年生存率均为55％）并没有显着差异。这项试验的后续报告是基于11.5年的中位随访，证实了在局部疾病的控制，远处转移率或总生存这几方面缺乏显著的统计学差异[10]。 ●在第二个试验中，名患者被随机分配到多西他赛，顺铂和氟尿嘧啶两个周期化疗，随后进行手术和术后放疗[11]。按照计划治疗共完成了例。中位随访30个月后，两组总生存或无病生存比较无显著差异（HR值分别为0.98和0.97）。 适于非手术的患者-器官功能性保留的方法广泛用于局部晚期口咽癌，下咽癌和喉癌患者。然而，这种方法尚未广泛应用于口腔癌患者。且数据更有限，存在毒性增加的担忧[12]，也没有数据证明对口腔III期或IV期原发性肿瘤患者有生存优势[9,11,13]。 起始放疗和/或化疗对于那些拒绝手术，具有技术上不可切除的肿瘤（颈动脉包绕，椎体或脑侵袭），预期手术会产生不可接受的功能性结果的，或在医学上不可切除等这类患者的一种替代方案。 ●使用化疗和放疗的联合疗法适用于非手术，但其总体条件可耐受毒性的潜在增加的患者。可以使用的方法包括诱导化疗，随之根治性同步放化疗或放疗，以及立即同步放化疗。 ●放疗不伴化疗适用于非手术患者，且其医学状况不能耐受与化疗或同步放化疗相关的毒性的增加。 对于那些由于手术治愈率低或手术切除会引起相关疾病而最初采取非手术治疗的患者，完全性切除会被作为残留疾病的补救程序。 口腔亚分区 唇-虽然鳞状细胞癌是唇癌最常见的组织学类型，但与其他口腔癌相比这些肿瘤通常与皮肤癌更相关。因为它们是易见的，大多数T3期唇癌在早期阶段即可被诊断，T4期的肿瘤仅代表了非常小比例的病例[14,15]。 偶尔，根治性放疗可能在功能上和美容上优于手术切除。但在有骨或神经浸润的情况下，应手术切除并予以术后放疗[16]。 口底-局部晚期口底癌通常采用手术切除以实现阴性切缘，随之术后放疗，伴或不伴化疗。III期和IV期疾病（表1）采用单纯手术切除（1至2厘米边缘）5年总生存率分别只有46％和26％，手术和术后放疗的联合疗法比单独使用一种疗法有更好的局部控制效果[17,18]。 口底癌具有较高的下颌骨浸润和颈部淋巴结转移机率。此外，口底前部癌通常累及颏舌骨结节和颏舌肌前方。因此，手术常常需要部分下颌骨切除，因为骨的边缘切除在冠状面中通常是不可能完成的。 舌-舌是口腔癌最常见的亚区。口腔舌癌与其他一部分口腔亚区的癌相比，其预后较差[19,20]。典型地，III期和IV期疾病5年疾病特异性生存率分别达到了39％和27％[21]。 局部晚期疾病通常需要部分舌切除术。在癌累及双侧舌动脉的情况下偶尔需要全舌切除术。在这些情况下，也可能需要全喉切除术来预防误吸。与单纯手术相比，增加术后放疗或放化疗似乎可以提高疾病的控制[22]。 考虑到与手术相关的总体不良预后和功能丧失，当需要进行全舌切除术和全喉切除术时，同步或序贯放化疗可能是首选的初始治疗。考虑这个选择的患者应该意识到肿瘤和功能结果之间潜在的权衡利弊。 下牙槽嵴和磨牙后三角–累及下牙槽嵴的局部晚期口腔癌的手术方法取决于牙齿的状态。有良好牙列的患者通常适于经口进行的下颌骨边缘性切除。相比之下，无齿患者和癌症累及松动牙齿的患者需要下颌骨节段性切除，以确保充分清除病灶。 类似地，局部晚期的磨牙后三角病变通常需要下颌骨节段性切除术，随之术后放疗[23,24]。包括翼状肌在内的下颌上行支的切除对于根除疾病是很重要的。微血管重建与腓骨游离组织移植提供了最佳的功能和外观修复。 上牙槽嵴和硬腭-硬腭癌是很罕见的。局部晚期病变通常累及附属骨，手术比根治性放疗更常用[25]。手术切除通常耐受良好。这些患者可以用额护板或微血管游离组织移植重建。 颊粘膜-颊粘膜癌具有高度的局部复发倾向。因此，与其他口腔亚分区的癌症患者相比，颊粘膜癌患者的存活率更低[26]。 经口难以实现颊粘膜癌的暴露，这使得难以以整体方式获得清晰的径向边缘。此外，颊粘膜和颊间隙之间的窄小的距离便于早期侵袭至深部结构或前颊皮肤。需要颊间隙，腮腺和皮肤的廓清术来使手术结果达到最优化，尽管这是通过相当大的成本来实现美化的。 颊粘膜癌可以用根治性放疗治疗。深部侵袭的癌症应该进行手术和术后放疗。无论治疗方法如何，都有极高的，严重的，不可逆的牙关紧闭的风险。需要积极的重建和修复来优化功能结果 支持治疗措施-除了上牙槽嵴和硬腭的癌外，局部晚期口腔癌通常需要进行预防性气管造瘘术。气管造瘘通常可以在手术后的几周内和辅助治疗之前撤掉。在一些情况下，辅助放疗或放化疗期间也维持气管造瘘术。 手术后通常需要饲管。如果期望对吞咽的影响较小的，并且持续时间相对较短，那么鼻饲管是可行的。对于吞咽功能严重受损的患者，建议使用胃造瘘术。 颈部的处理-III期和IV期口腔癌患者有临床上受累的颈部淋巴结，或者由于原发肿瘤的大小和范围，有亚临床淋巴结受累的高风险。因此，颈部治疗是很必要的[3];通常包括单侧或双侧颈部淋巴结清扫与术后放射治疗。 颈部清扫的程度仍然有争议。限制清扫的程度降低了手术发病率，特别是如果排除V区淋巴结清扫。选择性清扫包括I区到III区，临床上N0口腔癌患者通常采用肩甲舌骨肌上颈淋巴组织清扫术就已经足够，因为在其它淋巴结区没有累及情况下IV区和V区淋巴结也很少被累及[27-31]。清扫范围包括下颌下腺，但保留副脊神经，颈内静脉和胸锁乳突肌。然而，一些舌癌累及IV区淋巴结，而在I区到III区却没有淋巴结累及，这种现象被称为“跳跃转移”[28]。 临床上累及区域性淋巴结的患者可以从完全改良的颈部清扫中受益。 如有对侧转移，则需要双侧颈部治疗，这类肿瘤更可能是那些接近或跨中线的肿瘤[32]。此外，舌癌和口底部癌有非常高风险的双侧淋巴结受累的可能。一些研究团队建议，如果同侧颈部计划进行术后放疗，对侧N0颈部也应放疗，而不是颈部淋巴结清扫。双侧颈部清扫联合双侧颈部放疗会显著增加淋巴水肿的风险，尽管手术保留颈静脉是预防双侧颈清扫患者水肿的最重要的方式[33]。 对于接受根治性放疗的患者，颈部的照射应遵循与颈清扫相同的适应证。 对于最初用放疗或放化疗治疗的患者，颈部的处理可能是复杂的。在这种情况下对颈部治疗的综合讨论将单独介绍。 并发症-考虑到口腔在言语，咀嚼和吞咽中的作用，手术和放疗都可以对生活质量产生深远的影响。因此，所有局部晚期口腔癌患者都需要仔细耐心的选择并且做手术计划。在局部晚期口腔癌患者中使用综合治疗的方法会增加严重并发症的风险。 潜在的直接手术并发症包括感染，出血，误吸，伤口破溃，皮瓣丧失和瘘[34]。 口腔和颈部的照射可能导致粘膜炎，皮肤反应，口腔干燥，味觉丧失和吞咽困难。晚期毒性可包括皮肤和软组织萎缩和纤维化，放射性骨坏死，口腔干燥和牙关紧闭。 因为对下颌下腺，大范围的口腔粘膜和治疗区域内的小唾液腺进行了高剂量的照射，即使使用现代适形放射技术，口腔受照后口干症的恢复也比其他头颈部位更受限[35]。口干症还加重了其他的晚期并发症，如吞咽困难，言语障碍和龋齿[36]。 口腔的高剂量照射的一个特别可怕的结果是下颌骨的放射性骨坏死，并且这是手术通常优于根治性放疗的主要原因之一[37]。 采用较新的重建技术可以减少涉及口腔的根治性手术所造成的功能缺陷[38,39]。然而，这些重建技术不能恢复运动或感觉功能。这种方法适用于剩余正常组织可以很好地代偿的较小缺陷（例如，用桡侧前臂游离瓣重建的半舌切除术）。另一方面，一些较大的缺陷可能导致永久性的功能丧失（例如，用腹直肌游离皮瓣重建的全舌切除术）。 预后-监测，流行病学和最终结果（SEER）癌症统计数据回顾并报道了年至年局部晚期的口腔癌和口咽癌5年相对生存率为54.7％，相比早期疾病的5年生存率为82.5％[40]。虽然IVA期患者的疗效比III期患者更差，但有研究表明，pT4N0疾病的IVA期患者亚群可能与III期患者有相似的疗效[41]。 淋巴结受累是口腔癌转归的最重要的预后因素[42]。除了伴或不伴淋巴结转移之外，其它因素包括阳性淋巴结的数量和大小，结外浸润以及阳性淋巴结与切除的总淋巴结数的比率[43-45]。对于原发性病变而言，较高的组织学分级，神经周围的浸润和逐渐增加的大小与较差的转归相关[46,47]。 治疗后的评估和监测-在检测复发性疾病和诊断可能发生的第二原发恶性肿瘤这两方面，规律的治疗后随访是口腔癌患者治疗的重要部分。应教育患者了解关于肿瘤复发可能出现的体征和症状，包括声嘶，疼痛，吞咽困难，出血和淋巴结肿大。 一般来说，随访的密度在前2至4年最大，因为所有复发中的大约80％至90％将在这段时间内发生。由于继续使用烟草的患者的复发和患第二原发恶性肿瘤的风险较高，许多医生对这些患者安排了更频繁的监测，并且持续监测超过五年。 所有接受晚期口腔癌治疗的患者，除了癌症监测外，还需要大量的功能康复。患者应该听从劝告戒烟，并参考牙齿，语言，听力和吞咽的评估。 对头颈部癌患者的治疗后监测，包括相关并发症的筛查，将单独进行讨论。 摘要和建议 ●口腔鳞癌包括起源于唇，口底，舌，下牙槽嵴，上牙槽嵴，磨牙后三角区，硬腭和颊粘膜的肿瘤。 ●局部晚期口腔癌通常需要综合治疗，因为有相对较高的局部复发风险和疾病相关死亡率。所有患者术前应由外科医生，放射肿瘤医生和肿瘤内科医生进行术前治疗计划的制定。 ●对于大多数患有局部晚期口腔癌的患者，我们建议将手术切除原发性肿瘤作为初始治疗，而不是放射治疗或化疗（2B级）。 ●对于大多数局部晚期口腔癌患者，我们建议采用改良的根治性颈淋巴结清扫术和术后放疗（1B级）。 ●颈部淋巴结清扫的最佳范围是有争议的，并且受原发肿瘤范围的影响。接近或跨中线的肿瘤，舌癌和口底癌采用双侧颈清扫治疗。对于接受根治性放疗的患者，颈部的照射应遵循与颈淋巴结清扫术相同的适应征。 ●大多数局部晚期口腔癌患者在手术后仍然有很高的局部复发风险。我们建议采用术后放疗，伴或不伴同步化疗（1B级）。我们建议术后切缘阳性和结外浸润（1B级）的患者，采用术后同步放化疗优于术后单纯放疗。 ●根治性放射治疗或化疗加放疗是对于那些医学上不可手术的患者，或具有不可切除的疾病，或有可切除的肿瘤但手术切除无法获得可接受的长期功能结果的选择。 赞赏 |
