患者男,19岁。主因“颈部疼痛3个月,加重伴双手无力伴震颤1个月”入院。

家属诉-10-01患者从外地返回家中无明显诱因出现后颈部疼痛,逐渐进展,出现低头后抬头费力,伴饮水呛咳、构音障碍,步行m后出现呼吸困难。初中成绩很差,但能胜任电子元件厂工作,无法与他人和亲属正常相处。否认外伤史、中毒史及特殊感染史,否认类似家族史及遗传病史。

专科查体:意识清楚,构音障碍,执行力、计算力、逻辑判断能力差。双眼内上斜视,双眼上下视及外展略受限,闭目无力,鼓腮力弱。抬头力弱,颈伸肌肌力Ⅳ-级,颈屈肌肌力Ⅳ+级,双侧胸锁乳突肌及斜方肌无力及萎缩,转头耸肩力弱,伸舌时舌肌力弱纤颤。四肢肌张力略减低,双上肢远端肌力Ⅳ级,双上肢近端肌力Ⅲ级,双下肢近端肌力Ⅴ-级,双下肢远端肌力Ⅴ级,口唇部及双上肢可见震颤,双足可见间断不自主抖动。全身痛温觉、音叉震动觉、运动觉、位置觉对称存在。双侧肱二头肌反射、肱三头肌反射及桡骨膜反射活跃,双侧膝反射、跟腱反射亢进,双侧Babinski征(-)。双侧指鼻试验欠稳准,双侧跟膝胫试验稳准,Romberg征不能配合。

血尿便常规、肝肾功能、心肌酶、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、甲状腺功能、感染四项及肿瘤常规等检查结果均在正常范围。脑脊液常规、生化、抗链球菌溶血素O、细菌涂片、病毒检测、隐球菌墨汁染色、自身免疫脑炎谱、副瘤性神经综合征谱检查结果均正常。血自身抗体谱、自身免疫脑炎谱、免疫常规、M蛋白测定均正常。重金属毒物静脉血筛查(铅、汞、铜、砷)未见异常。

心电图检查结果提示窦性心动过速(心率次/min)。

腹部彩超检查显示胆囊多发息肉。

心脏彩超检查显示静息状态下心脏结构及心内血流未见异常。

腹部CT检查显示,肝S4段囊肿,回盲部少许淋巴结。胸部CT检查显示,左前上纵隔软组织密度影,考虑退化不全胸腺或胸腺增生,左肺尖少许局限性肺气肿。

头MRI+MRA、颈胸MRI平扫检查未见明显异常。颈部软组织MRI检查显示颈部双侧、颌下多发轻度肿大淋巴结。肺功能检查显示,通气功能重度损减,属限制型通气功能障碍,弥散功能减低。

神经肌电图检查显示神经源性损害(左侧正中神经运动纤维);重复频率电刺激检查未见异常(左侧尺神经);针极肌电图显示:所检肌肉均呈神经源性损害,左侧拇短展肌、左侧胸锁乳突肌、右侧腹直肌、右侧胫骨前肌均可见不同程度自发电位,左侧拇短展肌、左侧胸锁乳突肌、右侧腹直肌运动单位电位平均时限增宽(分别为42%、55%、43%),所检肌肉多相电位增多,运动单位数目均有不同程度减少。行左侧肱二头肌活检显示:骨骼肌呈神经源性骨骼肌病理改变,存在大量脂滴(图1)。新斯的明试验阴性。日常生活活动能力(ADL)评分70分。

采用DNA测序,在FUS基因外显子区域发现一处杂合突变:c.CT,导致氨基酸改变p.PL(图2)。

诊断为FUS基因PL突变引起的肌萎缩侧索硬化(ALS)。

给予5d免疫球蛋白治疗后症状无缓解,遂给予口服维生素B2片(20mg,3次/d)治疗,5d后患者自觉颈部无力及双上肢无力症状较前有所改善。出院后2个月随访患者症状未有进行性加重。

ALS是一种神经系统变性病,其致病机制尚未完全明确,迄今发现了30余种ALS致病基因,揭示了68%家族性ALS和散发性ALS的遗传学发病机制[1],其中FUS基因被证实是其主要致病基因之一[2]。此外,FUS基因突变还可导致多聚谷氨酰胺疾病、额颞叶痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、包涵体肌病及遗传性特发性震颤等退行性疾病。

本例患者针极肌电图发现所检肌肉多相电位增多,运动单位数目均有不同程度减少,提示运动神经元病;依据感觉神经传导速度(SNCV)及运动神经传导速度(MNCV)测定结果可排除脱髓鞘性周围神经病,且有定位于延髓(左侧胸锁乳突肌)、颈髓(左侧拇短展肌)、胸髓(右侧腹直肌)、腰骶髓(右侧胫骨前肌)等4个区域的失神经肌电图改变。符合ALS神经电生理学诊断标准[3,4]。

目前在ALS患者中发现的FUS基因突变多见于家族性ALS,绝大多数为常染色体显性遗传的杂合突变[1]。文献报道[5],FUS基因是成人ALS第6型的致病基因,在散发性ALS中存在FUS基因突变不到1%,其中PL突变具有青少年发病、病程短的特点[5]。

该例患者经基因测序明确为散发性ALS,在FUS基因外显子区域发现一处杂合突变:c.CT,导致氨基酸改变p.PL。检索文献发现已报道13例合并FUS基因pPL突变的ALS患者,其中7例(54%)为散发性ALS,发病平均年龄22.1岁,且病情进展非常迅速,发病至死亡或气管切开平均间隔16.7个月[5,6,7]。与文献报道的ALS合并FUS基因pPL突变者相比,该患者具有以下3个特点。

(1)存在震颤症状,这种锥体外系的体征罕见。

Merner等[8]研究发现FUS基因pGln突变是引起非ALS性特发性震颤的病因,且原发性震颤与FUS基因突变无关,提示ALS和震颤可能均为由p.PL突变通过不同的机制导致。

(2)以“垂头”为特征表现起病。

垂头综合征病因较复杂,常见于运动神经元病。在ALS伴RC突变的患者中主要表现为疾病早期的“垂头综合征”及对称性近端肢体无力[9]。但FUS基因pPL突变引起颈伸肌力明显下降的垂头尚未见相关报道。该例患者眼球运动受限及颈肌无力,提示脑干运动神经核及内侧纵束受损。

(3)肌肉活检示呈神经源性骨骼肌病理改变,肌纤维内可见大量细小空泡和裂隙形成,肌纤维内脂滴含量明显增多。

给予患者高碳水化合物饮食指导,给予维生素B2口服补充治疗后患者的全身肌无力症状有所改善,为临床治疗提供了新的思路。

多达50%的ALS患者可出现不同程度的认知功能障碍。FUS基因突变既可导致ALS又可导致额颞叶痴呆,但FUS基因导致ALS合并额颞叶痴呆表型尚未见报道。

该例患者因累及延髓,语言经重复3次以后仍不能理解,且因手功能障碍无法配合完成有关认知功能量表评定。本例与最近报道的一例19岁FUS基因PL突变ALS合并自闭症谱系障碍女性患者的认知功能异常极为相似[10],提示FUS基因PL突变致ALS的患者更容易出现高级皮层功能减退。

[1]?MathisS,GoizetC,SoulagesA,etal.Geneticsofamyotrophiclateralsclerosis:Areview[J].JNeurolSci,,:-.

[2]?AnH,SkeltL,NotaroA,etal.ALS-linkedFUSmutationsconferlossandgainoffunctioninthenucleusbypromotingexcessiveformationofdysfunctionalparaspeckles[J].ActaNeuropatholCommun,,7(1):7.

[3]?YoonBN,ChoiSH,RhaJH,etal.ComparisonbetweenFlailarmsyndromeandupperlimbonsetamyotrophiclateralsclerosis:clinicalfeaturesandelectromyographicfindings[J].ExpNeurobiol,,23(3):-.

[4]?YangH,LiuM,LiX,etal.NeurophysiologicaldifferencesbetweenFlailarmsyndromeandamyotrophiclateralsclerosis[J].PLoSOne,,10(6):e.

[5]?ConteA,LattanteS,ZollinoM,etal.PLFUSmutationisconsistentlyassociatedwithasevereformofjuvenileamyotrophiclateralsclerosis[J].NeuromusculDisord,,22(1):73-75.

[6]?LeblondCS,WebberA,Gan-OrZ,etal.DenovoFUSPLmutationinJuvenileamyotrophiclateralsclerosiswithdysphoniaanddiplopia[J].NeurolGenet,,2(2):e63.

[7]?LiuX,HernandezN,KisselevS,etal.Identificationofcandidategenesforfamilialearly-onsetessentialtremor[J].EurJHumGenet,,24(7):-.

[8]?MernerND,GirardSL,CatoireH,etal.ExomesequencingidentifiesFUSmutationsasacauseofessentialtremor[J].AmJHumGenet,,91:-.

[9]?HardyJ,RogaevaE.Motorneurondiseaseandfrontotemporaldementia:sometimesrelated,sometimesnot[J].ExpNeurol,,(PtB):75-83.

[10]?EuraN,SugieK,SuzukiN,etal.AjuvenilesporadicamyotrophiclateralsclerosiscasewithPLmutationintheFUSgene:Arareco-occurrenceofautismspectrumdisorderandtremor[J].JNeurolSci,,:67-68.

文献出处：王洋,范洋溢,高旭光,张俊,洪道俊.肌萎缩侧索硬化伴FUS基因突变一例[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,,27(03):-.