医院诊疗经验交流机会，规范临床诊疗行为，中国医药教育协会自4月开展12期在线直播会诊医学教育系列活动：独一无二的会诊。第一季前两期线上会诊成功落下帷幕，第二季盛大开启，医院专家领衔主持，第二季第1期：5月14医院、浙江大医院，第二季第2期：5月18医院，多位淋巴瘤领域权威专家率领MDT团队一同在线与您共同探讨弥漫大B淋巴瘤以及套细胞淋巴瘤疑难病例多维度诊疗方案。分级诊疗，远程会诊，多学科，更精准，敬请期待！

为了更有效地解决淋巴瘤临床疑难问题，4月23日起中国医药教育协会组织开展12期“独一无二的会诊”网络会诊医学教育活动，邀请国内淋巴瘤领域权威专家为大家讲解领域内的科研与临床诊疗进展，启发科研思维，共同探讨疑难病例解决方案。本期独一无二的会诊由中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授与夏忠军教授作为共同主席，武汉华中医院张利玲教授介绍套细胞淋巴瘤治疗新进展，中山大学肿瘤防治中心病理科饶慧兰教授、放疗科张玉晶教授、医院张智慧教授、医院蒋辉教授与汤静医师、广西医院岑洪教授与孙洁医师、医院李凤医师、参与讨论，共同探讨套细胞淋巴瘤的治疗。现将议程的精彩内容整理如下，供广大医生朋友交流学习。

套细胞淋巴瘤治疗新进展

目前欧洲地区MCL一线治疗模式根据患者是否适合做干细胞移植分为两大人群。适合移植的年轻患者一线治疗给予含有大剂量阿糖胞苷的方案，达到缓解之后进行自体干细胞移植和利妥昔单抗维持；不适合做自体干细胞移植的老年患者，如果体能状态良好，可以接受常规的R-CHOP/BR/VR-CAP免疫化疗，随后接受利妥昔单抗维持。MDAnderson更推崇R-HyperCVAD方案，具有较好的疗效，但国内患者毒副反应相对较强，并非所有中心都会采用此方案。

年Lugano会议上报道了Window-1研究结果，研究采用利妥昔单抗联合伊布替尼诱导治疗，序贯短疗程强化方案。这一试验第一阶段以chemo-free方案进行诱导ORR达%，IR无化疗诱导方案显示出空前疗效，Ki-67高的患者采用此方案进行诱导治疗，PFS也获得了明显改善。由于WINDOW方案前期使用无化疗的诱导，后期缩短了R-HyperCVAD疗程，因此安全性较好，取得了持续深度缓解。

老年患者综合体能和耐受性良好可考虑无化疗方案。年Lugano会议上发表的老年患者应用IR方案的研究显示，IR方案ORR达93%，PET-CT总反应率%，MRD阴性率58%。中位随访27个月显示有4例患者出现进展，一部分由经典型转化为母细胞样/多形性MCL，一部分出现Ki-67指数高或TP53突变，2例患者死亡。在针对老年患者研究中，Ki-67指数低或CR的患者生存获益更多。

年12月JCO发表的文章更新了MCLelderlytrial的数据，结果显示使用R-CHOP后进行利妥昔单抗维持比干扰素维持获益更多，且Rituximab维持时间越长，获益越显著。

正在进行的MCL研究主要包括TRIANGLE研究和SHINE研究。TRIANGLE研究探索了伊布替尼联合化疗对年轻初治患者的诱导及维持治疗；SHINE研究比较了老年MCL患者伊布替尼联合BR方案或仅BR方案的疗效。Lugano会议上提出，未来对于具有治疗指征的年轻或老年患者MCL患者，一线治疗探索方向以BTKi联合化疗的方案为主。

小结：

年轻适合移植的患者使用含Ara-C方案诱导治疗后进行ASCT并用Rituximab维持是目前的标准治疗，新药联合的诱导方案有可能为年轻初治患者降低强化剂量带来希望。老年不适合移植的患者，新药联合方案显示出卓越疗效及可耐受性，为此类患者的治疗提供了新思路。

复发难治MCL的治疗在临床中仍存在巨大挑战。大部分MCL患者难以耐受强化治疗。二线或三线复发的MCL患者两年PFS及OS都不足50%，年发表在BLOOD上的研究显示PFS及OS随治疗线数的增加而明显缩短。新型靶向药物为R/RMCL的治疗带来新突破，包括BTKi伊布替尼、PI硼替佐米、IMiDs来那度胺及BCL-2抑制剂维奈托克。

王鲁华教授年在BLOOD杂志发表了伊布替尼治疗R/RMCL研究新进展。长期随访26.7个月，患者中位OS为22.5个月，且肿瘤负荷越小、既往治疗越少、非难治的MCL患者PFS及OS时间更长。

对PCYC-、SPARK及RAY研究的荟萃分析显示，既往仅接受过一线治疗的患者使用伊布替尼单药疗效更好。

伊布替尼与利妥昔单抗联合方案能够显著提高患者PFS及OS，年发表的研究显示IR方案治疗，中位PFS达43个月，OS没有达到。亚组分析显示IR方案在经典型和母细胞型的患者中生存没有显著差异，Ki-67＜50%的患者从联合方案中获益更多。

PHILEMON研究显示，利妥昔单抗+伊布替尼+来那度胺三药联合方案能够显著改善TP53突变不良预后患者的ORR和PFS。

维奈托克+伊布替尼联合CR率达62%，MRD阴性率也得到了提高。年ASH上更新的数据显示中位随访37.5个月，mPFS为29个月，中位OS32个月，两药联合疗效优于单药，但还需要对入组人群进一步对比分析。该研究年的数据显示经过PET评估达到完全缓解的患者，在接受18.5个月的中位治疗时间后中断治疗，目前仅有1例患者出现了放射学进展，还有4例患者目前随访处于无病生存的状态。因此对于MRD阴性完全缓解的患者，伊布替尼联合维奈托克中断治疗是可行的。

年在NEJM上发表的KTE-X19CAR-T治疗BTKi失败的R/RMCL患者的研究非常重要，结果显示93%的患者达到客观缓解，67%患者达到CR，疗效良好。68%的患者发生了严重的不良事件，治疗6个月时大部分患者身体恢复基线水平，21%出现疾病进展。

小结：

复发/难治MCL没有标准的治疗方案，一线治疗未达CR患者应及时转换二线治疗。伊布替尼治疗R/RMCL表现出较好的疗效，越早使用患者获益越明显。IR2的三药联合方案以及伊布替尼联合维奈托克能改善TP53突变患者的预后。对于BTKi耐药的R/R-MCL患者，采用KTE-X19（CAR-T）细胞诱导治疗能够使患者达到持久缓解，还有更多联合治疗方案正在积极探索中。

1.病例摘要:

患者男，72岁，年9月23日因“双侧腹股沟包块3月”就诊，入科查体，双侧颈部、双侧腋窝、双侧腹股沟可触及多发肿大淋巴瘤，上颚有直径2cm大小的包块，ECOG评分1级。影像学CT检查提示：患者纵隔、腋窝、膈角、腹腔以及腹膜后都有多发肿大的淋巴结。病理结果提示套细胞淋巴瘤，调节周期蛋白低，CD5（+）、CD20（+）、Ki-67约20%。骨髓穿刺活检形态学显示淋巴细胞浸润，可见18%散在分布不明细胞，骨髓流式细胞学可见53.4%异常细胞，符合MCL免疫分型。

2.诊断及治疗

患者入院后确诊套细胞淋巴瘤IVA期，MIPI评分6分，结合Ki-%，综合评定为中高危组，但根据患者总体临床表现分到惰性MCL组。使用伊布替尼+COP一疗程后，予伊布替尼mgqd口服治疗，在门诊长期随访。

治疗持续至今约6个月时间，浅表淋巴结触诊消失，胸部淋巴结消退情况较理想。骨髓中异常淋巴细胞与外周血异常淋巴细胞相一致，在治疗早期升高，最高达79.5%，到2~3个月后开始下降，末次复查骨髓中异常淋巴细胞占14.5%，呈持续下降的趋势。患者目前处于PR状态，仍需继续观察。

3.讨论：

患者目前处于PR状态，是否可以使用单药伊布替尼继续维持，或联合其他治疗？

若由于经济原因不能联合利妥昔单抗，是否有必要联合其他治疗方案？

饶慧兰教授：该患者CD5(+)、CD20(+)、CyclinD1（+），套细胞淋巴瘤诊断可以明确。由于患者骨髓有侵犯，当地诊断为白血病非淋巴结性的套细胞淋巴瘤，然而该患者应该是套细胞淋巴瘤累及骨髓，因为白血病非淋巴结性MCL是惰性，没有典型的淋巴结肿大表现，除CCND1易位外很少有其他遗传型改变。该患者进展较快，临床上不支持白血病淋巴结性MCL。

岑洪教授：患者为老年套细胞淋巴瘤，治疗目标为尽量控制疾病进展，维持患者较好的体能和生存状态。一线治疗选择化疗或无化疗的方案需要根据患者化疗耐受性、经济情况等综合考虑。一线非化疗方案可以选择IR或R2，一线化疗方案可以选择R-CHOP。目前患者选择伊布替尼单药，疾病得到控制，结合经济情况可以继续目前治疗。

夏忠军教授：目前伊布替尼治疗有效，对老年患者这样的疗效可以接受，更改方案可能造成毒性不耐受，因此可以继续使用目前策略。

张智慧教授：患者病理诊断确存在问题，因惰性MCL不会出现浅表淋巴结肿大，多表现血液异常与脾肿大。但治疗选择是正确的，患者血浆表现完全符合BTKi抑制剂使用后表现。理论上患者应在完全缓解后考虑停药，长期吃最好能够达到MRD阴性。如果没有达到完全缓解就停药或转化到其他治疗方案，可能出现进展。

黄慧强教授：首先，在我们现有共识的一线方案中，老年人chemo-free的方案还应进一步探索。其次患者使用伊布替尼单药若几个月后仍无法达到CR，应该考虑换药或加用其他药物。

1.病例摘要：

患者男，63岁，因右颈淋巴结肿大就诊，既往高血压18年，口服缬沙坦，控制血压；慢性乙肝，未口服抗病毒药物。查体右颈部多发淋巴结肿大。颈部彩超提示右中下颈可及多枚肿大淋巴结。年4月27日行右颈部淋巴结活检术，术后病理提示套细胞淋巴瘤，免疫组化CD20(+),PAX-5(+),CD3(+),CD5(+),CD43(+),CyclinD1(+),BCL-2（-）,CD10(+),Ki-67：20%。

2.诊断与治疗：

患者诊断为套细胞淋巴瘤I期，术后未进一步治疗。年初患者第一次复发，年3月8日行右侧颌下肿块切除术，术后病理提示套细胞淋巴瘤，Ki-%。骨髓细胞学未见明显异常，胸腹盆CT示多发肿大淋巴结，此外腹腔及腹膜后多发淋巴结肿大，结合病史考虑淋巴瘤浸润。诊断为套细胞淋巴瘤III期，MIPI3分。从年3~9月使用CHOP方案化疗6周期，在第二和第四周期时疗效评价均为SD，总体疗效达PR。患者在6个周期后没有继续化疗，在口服药中加入沙利度胺维持治疗。

年3月患者二次复发，右颈部淋巴结活检术后病理提示套细胞淋巴瘤，Ki-%。PET-CT提示全身多个淋巴结代谢不均匀性增高（SUVmax约8.17），符合淋巴瘤征象，诊断为套细胞淋巴瘤，MIPI评分4分。

由于患者短期内复发预后不良。综合考虑最终选择伊布替尼。患者于年3月开始口服伊布替尼治疗，1个月后复查PET-CT疗效达PR。年5月起行口服伊布替尼+环磷酰胺治疗，骨髓受抑III°，改用伊布替尼+依托泊苷，2个月后复查疗效PR，年8月及11月评估疗效SD，总体疗效为PR。

年2~3月由于疫情影响患者无法购买药物或外出就诊，3月下旬患者彩超示颈部淋巴结多发肿大。该患者未进行MRD检测且仅中断用药1个月。

3.讨论：

患者病情进展是由于伊布替尼中断引起还是伊布替尼耐药引起？

患者如果出现耐药，加用美罗华或来那度胺对治疗有没有效果？患者既往伊布替尼治疗最佳疗效为大PR，但不一定达到CR，后续治疗应如何选择?

蒋辉教授：伊布替尼是一种BTK抑制剂，主要通过BCR信号通路作用，耐药机制包括原发耐药，另外也可能存在基因突变的问题。

饶慧兰教授：MCL免疫组化有规范化的标准，需要排除其他的小B细胞淋巴瘤，如SLL、CLL、FL、MZL、毛细胞白血病之类少见类型，一般的标记要做够，Ki-67必须做。预后指标如SOX11也需做，其他不良预后指标如c-myc也可以做免疫组化。FISH作用不大，p53缺失可以做二代测序，复发难治的患者值得进行二代测序。

张玉晶教授：平常工作中MCL较少放疗，指南指出对早期MCL患者可以进行侵犯部位放疗。年比较早的文献指出放疗后早期患者生存优于未放疗的患者，后续的多项回顾性研究也证实这一观点。MCL兼具隐袭性和侵袭性淋巴瘤特点，进展较快，一些文献认为晚期MCL患者也是不可治愈的。目前很多化疗或靶向药物都可以明显延长生存，但进展期患者治疗较为困难。如加放疗，早期患者即使不能控制也能延缓病情进展，中晚期患者可以改善生存质量，延缓进展时间。MCL为小B细胞淋巴瘤，放疗敏感性较高，NCCN指南推荐使用30~36Gy，即2Gy/次进行15~18次，或姑息治疗进行1~2次、每次2-4Gy的放疗。此例如果下一步化疗或靶向治疗没有很好的方案，可以尝试颈部或腹股沟局部放疗控制病变。放疗+新药，可能提高疗效，但毒副作用如造血抑制可能会重叠。放疗范围及剂量较小的话，放疗联合靶向治疗可能是合适的。

岑洪教授：患者初治没有进行积极治疗，一期进行放疗可能延缓疾病进展甚至根治。现今MCL可选药物很多。现在患者伊布替尼治疗停药后有进展，不能判断是否耐药，可以继续使用伊布替尼。

张智慧教授：云贵川地区很多患者由于经济原因无法用药，患者如果能够一线使用伊布替尼很好，如果不能后线用伊布替尼尚佳。很难判断患者是耐药或进展，但应尽快继续伊布替尼治疗观察。如果耐药要换用其他方案如维奈托克或PI3K抑制剂。

黄慧强教授：首先，放疗在MCL中有一定价值，该患者Ki-%，是非常典型的惰性MCL，对于年龄比较大的患者，早期放疗毒性不大，用后再加上全身治疗可能会延长PFS。第二，国外专家强调BTKi用到一定程度经常出现无效，停药时最好在下一个药物起效后再撤下伊布替尼，两个药物前后要有重叠，直接停药可能会反弹。第三，耐药或中断问题不易判断，有时敏感的克隆被杀死，不敏感的克隆保留下来，需要考虑加用其他药物如来那度胺、嘌呤类药物或苯达莫司汀，沙利度胺也可能仍有效。

1.病例摘要：

患者男，76岁，年5月因“左侧舌咽不适2月，诊断套细胞淋巴瘤2天”入院。主诉于年3月中旬自觉进食时舌咽异物感，年5月至广西医院就诊。我院病理会诊提示套细胞淋巴瘤。既往高血压病史10余年，慢性支气管炎、风湿性关节炎病史10余年，个人史家族史无异常，体格检查左舌咽部壁肿物，直径约4cm，未见扁桃体肿大。ECOG1分。本院病理会诊提示套细胞淋巴瘤，免疫组化CD20（+），CD5(+),CD3(-),CD21(-),CD10(-),BCL-6(-),mum-1(-),CyclinD1（+），CD(-),Ki-%。

2.诊断与治疗：

患者入院诊断为套细胞淋巴瘤II期A，简化MIPI评分3分（年龄3分），MIPI-c低中危组。年5月~9月患者进行标准R-CHOP方案6个疗程，CT评估疗效达CR，定期随访。~年全身CT均提示持续CR，年10月患者因发现颈部肿物半月再次入院，未同意住院治疗，出院自行在家观察。年5月患者因颈部肿物明显增大再次入院，病理活检提示MCL复发。年5-8月始给予患者伊布替尼mgqd口服，CT评估颈部肿物大小无明显变化，疗效评价SD。年8月在口服伊布替尼mg*d1-28+来那度胺25mg*d1-21和利妥昔单抗mg*d1，5个疗程，疗效达PR。今年2月患者再次出现疾病进展。2月至今给予患者VR-CAP两疗程治疗，即美罗华mgd1，多柔比星90mgd2，环磷酰胺1.0gd2，硼替佐米2mgd2，4，8，11，泼尼松mgpod2-6。目前为止两周期疗效评价为SD。

3.讨论：

患者总OS达到近5年，下一步治疗如何进行？

Ki-67对患者生物学行为有没有预测意义？

一个靶向药物疗效不理想时应完全抛弃还是在原有基础上加上新的药物联合？

饶慧兰教授：MCL免疫组化的预后指标包括SOX11及Ki-67，Ki-67cut-off值为30%。免疫组化还可以做p53和c-myc，特别是在母细胞型或多形性的亚型中可以加做。P53弥漫表达或完全不表达常提示突变状态，可以做二代测序；c-myc免疫组化有研究文章推荐cut-off值为20%，高表达与患者预后相关。这位患者Ki-67为90%，未提到是哪种亚型。母细胞型的亚型在MM中更常见，常伴有p53或CDK2A等突变，因此建议Ki-67＞30%或形态学为母细胞亚型的MCL患者进行二代测序。Ki-67不高的患者，肿块生长较慢，因此在发现时往往已经达到III~IV级；而母细胞型患者生长很快，往往能够较早发现即治疗。

张玉晶教授：从患者病程看，早做放疗对患者头颈部的控制会有帮助，也许会延缓全身的进展。放疗副作用相对不大，可能在放疗中出现吞咽疼痛，但放疗后1~2周会减轻。患者淋巴结位置不高且限于一边，放疗不会持久影响唾液分泌。

张智慧教授：首先是患者早期可以联合放疗，其次患者在达到完全缓解后可以先做移植，之后再用伊布替尼或来那度胺维持。患者伊布替尼耐药进展后可以在伊布替尼基础上联合美罗华、来那度胺，或换用venetoclax或idelalisib，需要结合患者经济状况与体能做决策。

黄慧强教授：患者总体治疗比较满意，最终都会走到难治的地步，如果患者经济受限建议采用缓慢重叠换掉BTKi，换用来那度胺等方式。同时，我们可以尝试一些老药，在患者耐受的情况下适当进行排列组合，患者还可以获得更长的PFS及OS。患者年龄为76岁，做自体移植还有机会，CAR-T可能会更好。在患者一阶段达到CR之后也可以尝试进行ASCT，根据TRIANGLE研究再进行BTKi维持，可能达到很好的效果。

对于MCL这一惰性同时又有侵袭性的疾病，年轻与老年、初治与复发患者的治疗策略不尽相同。无化疗的概念以及靶向治疗在复发难治患者中应用的进展非常快，BTKi在MCL精准治疗中起到的作用越来越重要，我们也应有很好的掌握。

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