薛宏伟教授血管免疫母T细胞淋巴瘤研究进

时间:2018-5-19来源:本站原创作者:佚名 点击:

本文医院淋巴瘤科薛宏伟

专家简介

薛宏伟,医院淋巴瘤科病区主任,医学博士,硕士研究生导师。从事恶性肿瘤的诊断和治疗20余年,主持及参入国家和省市级课题5项,参编专著6部,以第一和通讯作者发表论文30余篇。应邀参加省内外各种恶性淋巴瘤专题讲座近次,每年组织国内及省内大型专业学术会议3-5场次。担任中国老年肿瘤专业委员会血液肿瘤分委员会常务委员,中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员,中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟委员会委员,山东省抗癌学会生物治疗专业委员会常务委员,山东免疫学会肿瘤免疫与肿瘤生物治疗专业委员会委员。

血管免疫母T细胞淋巴瘤(angioim-munoblasticTcelllymphoma,AITL)是外周T细胞淋巴瘤(peripheralT-celllymphoma,PTCL))的一个亚型,8年WHO正式命名AITL前有多个名称。最早认为AITL是B细胞良性免疫活化,之后发现实际是恶性T细胞肿瘤。本文就AITL的流行病学特点、临床特征、形态学、免疫表型、分子遗传学改变、预后及最新治疗做如下综述。

流病学特点

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤是外周T细胞起源的恶性侵袭肿瘤,发病率占非霍奇金淋巴瘤的1%~2%,占外周T细胞淋巴瘤的15%~20%。AITL是一种表现预后不良的侵袭性淋巴瘤,目前对其临床特点、诊断及治疗的认识较局限。近年发现,AITL的发病率在亚洲地区呈现上升趋势,因此AITL应该逐步引起人们的重视。

临床表现及病理

一、临床表现

AITL的临床表现个体差异较大,常被延迟诊断或误诊。B症状和淋巴结肿大是最常见表现,但淋巴结肿大不明显。近70%患者骨髓受累,荨蔴疹样或结节样皮疹可见于20%~50%患者,多数在抗生素应用后出现,结外受累少见。

AITL常表现为自身免疫紊乱,表现为ESR增高,自身免疫检查阳性,循环中免疫复合物或冷凝集素阳性,血清蛋白电泳多为多克隆,单克隆约10%,源于克隆性浆细胞增生,导致高丙种球蛋白血症,温抗体自身免疫溶血性贫血,自身免疫性甲状腺疾病,关节炎、嗜酸细胞增高等。目前的研究提示1/3的临床AITL病例与药物过敏有关,如青霉素类及解热镇痛剂、磺胺类等。其他感染性疾病也与AITL的发生及发展关系密切,结核杆菌、隐球菌、EB病毒、人疱疹病毒等引起的感染均可诱发AITL。

二、细胞起源

AITL起源于生发中心滤泡辅助T细胞(TFH),是一种效应T细胞,正常状态下是B细胞在生发中心活化和分化的关键节点,抗原刺激后,生发中心发育,B细胞活性增强。TFH细胞帮助中心母细胞发育为中心细胞,释放浆细胞分化或记忆B细胞分化信号。TFH免疫耐受对预防自身免疫病很重要,TFH功能异常可导致生发中心处于无序状态,发生AITL。

三、形态学与免疫表型

AITL镜下通常表现为淋巴结结构破坏,破坏区内见丰富血管及大量的异形淋巴细胞浸润,高内皮静脉(HEVs)增生并呈分支状,可见大量多克隆性细胞,滤泡和生发中心消失,但滤泡树突细胞(FDCs)显著增多,可见有数量不等的B免疫母细胞、嗜酸性粒细胞、上皮样组织细胞、浆细胞和浆母细胞散在分布于肿瘤细胞间。与霍奇金淋巴瘤的R-S细胞相似,恶性TFH细胞只占小部分,位于HEVs附近。FISH显示大部分大B细胞EBV感染,TFH细胞无EBV感染。

AITL肿瘤细胞来源于生发中心滤泡辅助性T淋巴细胞,能够表达T细胞相关抗原CD3、CD4、CD28、CD45RO外,同时还表达BCL-6、CD21、CD以及CD10和c-Maf,CXCL13和PD-1,EBNA-1和LMP-1等。TFH表达PD-1、ICOS、BCL-6和CD可与良性淋巴增殖性疾病和PTCL亚型鉴别。一些文献报道CXCL13在AITL中为%高表达,而在其他外周T细胞淋巴瘤则为低表达或不表达。CD10和bcl-6在AITL中肿瘤细胞表达较早,CD10的阳性率在70%以上,Bcl-6的阳性率在60%以上,而在其他外周T细胞淋巴瘤中几乎没有表达。PD-1据报道在血管免疫母T细胞淋巴瘤中的表达为%,而在外周T细胞非特指中不表达。

四、细胞遗传学和分子检查

AITL是少见的双克隆性肿瘤,80%存在TCR基因重排,约30%的患者存在免疫球蛋白(Ig)基因重排。90%的AITL有核型异常,但是否与克隆性T细胞相关仍有争议。最常见的异常是3和5号染色体三倍体,TP53缺失并不常见,染色体异常组合可能对预后产生不良影响,目前尚无可用于指导治疗的核型异常。

AITL的基因表达已可将AITL与其它PTCL鉴别。AITL的分子特征多源于FDCs、B细胞和其它基质细胞成分,这种微环境特征可能有预后作用。

Odejide等人评估85个石蜡包埋组织样本中个淋巴瘤相关基因,76%患者有TET2突变,33%患者有DNMT3A突变,均伴随TET2突变。20%有IDH2突变,17%并发TET2突变。该研究确认了TET2、DNMT3A、IDH2在AITL中的高突变。

Wang等人表明IDH2突变产生H3K27me3和DNA甲基化的基因参与T细胞受体信号转导和细胞分化,可能促进AITL发生。这些研究结果为AITL低甲基化试剂的治疗提供证据。

Nagao等检测18例AITL组织中RHOAG17V的突变状况,实验证实56%的AITL存在RHOA突变,并且突变型病例表现更为广泛的CD21+滤泡树突细胞、CCR4+T细胞以及CD25+细胞分布,并且该突变与血清高水平IL-2R及预后差相关。该突变多与TET2突变并存,提示AITL发生是多次打击结果,逐渐发展而来。

在皮肤侵犯的AITL患者中,TCRγ克隆性重排在免疫组织化学CD21、c-Maf和CXCL13阳性的基础上,有着特殊的诊断意义。

预后

AITL的自然病程变化很大,总体预后较差,5年中位生存32%,IPI0/1和IPI4/5的5年OS分别为56%和25%。GELA试验报告,只有男性,纵隔淋巴结肿大,贫血提示生存率降低。Tokunaga等人发现,年龄大于60岁、升高白细胞和IgA水平,贫血和血小板减少的存在,和结外累及超过1处降低OS。Federico等人提出了另一预后的评分(PIAI),包括年龄>65岁、ECOG评分>2、结外受累>1、B症状和血小板<×10(9)/L,0~1低危组,5年OS44%,2~5高危组,5年OS24%。临床采用何种预后评分指导治疗是目前研究热点。

治疗

一、诱导治疗

AITL的独特性并不只是其生物特征,还在于其治疗,不论是单药还是联合诱导治疗反应通常很明显,但易原发耐药或快速进展,目前新诊断AITL尚无标准化疗。按风险分层治疗并未经临床验证,但看起来是合理的,由于AITL的低发生率,研究数据不多。

Lin等回顾究分析发现,34例AITL患者发病的中位年龄为74岁,CHOP方案化疗后CR率为25%,2年存活率为38.7%,中位生存时间为14.9个月。研究发现含蒽环类化疗方案(CHOP)和不含蒽环类化疗方案(COP)疗效相似,总生存时间无明显差别,且增加了患者的不良反应。

国内一项前瞻性研究发现EPOCH方案对初治血管免疫母T细胞淋巴瘤患者CR率22.2%,总反应率66.7%。中位随访20个月,4年PFS和OS分别为11.1%和33.3%,中位生存时间19个月。EPOCH方案化疗主要不良反应为血液学毒性,3~4度粒细胞减少和血小板减少分别为77.8%和33.3%,44.4%的患者出现粒细胞缺乏伴发热。

一项回顾性研究18例患者应用CHOP方案治疗,总有效率(OR)为50%,其中CR率27.8%;3年OS和DFS分别为33.3%和22.2%,27例患者应用CHOP-L方案化疗OR为74%,其中CR率33.3%,3年OS和DFS分别为37%和25.9%。另一项回顾性研究表明应用包含ASP的化疗方案虽不能明显提高化疗有效率,却可以使患者在长期生存中获益。应用包含ASP方案化疗的患者与单用CHOP方案化疗的患者相比,并无严重不良反应发生,化疗安全性及患者耐受性较好。

由于AITL微环境的特点,一些方案尝试针对血管和B细胞增殖进行治疗,重组人血管内皮抑制素(恩度)联合CHOPT方案治疗14例初治AITL患者共4个周期。结果CR7例(50.0%),PR4例(28.6%),客观缓解率为78.6%;中位PFS为16月,1年PFS为70.7%。不良反应主要为骨髓抑制,表现为白细胞减少,Ⅲ~Ⅳ度发生率为35.7%(5/14)。同样,贝伐单抗联合CHOP但因心脏毒性大而中止研究。

Advani等研究发现,单药使用环孢素A治疗AITL患者反应率高达67%,中位反应时间为13个月。分析其原因可能是由于环孢素能够通过T细胞活化信号通路的calcineuin核因子,抑制异常的T细胞活化,从而减少细胞因子,如IL-2、IL-4、TNF-α的产生,改善AITL相关的免疫紊乱有关。

目前有3个新药获批治疗复发难治PTCL,罗米地辛、belinostat和普拉曲沙,三者分别与CHOP的联合也尝试用于治疗;ACVBP(阿霉素、环磷酰胺、博来霉素长春酰胺和强的松)可能优于CHOP;硼替佐米与CHOP和ACVBP联合用于II期研究。另有几项III期研究正在招募PTCL,其中包括AITL,方案包括罗米地辛+CHOP、belinostat+CHOP、BV+CHOP、HDAC抑制剂+CHOP、雷那度胺+CHOEP等。

二、巩固治疗

多中心回顾性研究中,也确实发现大剂量化疗后的自体干细胞移植可以明显改善患者的预后,例AITL患者的中位随访时间为31个月,其中65%的患者依然存活,2年和4年的总生存率分别达到67%和59%,疗效明显,使患者长期存活有了可能,并且患者处于首次CR时进行移植较挽救性移植具有更好的长期存活率,4年无进展生存率为56%,而复发、难治的AITL患者分别为30%和23%。Kyri-akou回顾性研究发现,45例AITL患者进行异基因造血干细胞移植,其中11例是自体干细胞移植失败后移植,3年无进展生存率为53%,1年移植相关死亡率为25%。这提示对于自体干细胞移植失败的患者,异基因造血干细胞移植作为挽救性治疗依然具有较高的存活率。

三、复发难治AITL

复发难治AITL很常见且治疗困难,诱导治疗后不适合HDT-ASCR的患者中位OS只有5.5个月。治疗模式的探讨不断进展:短程联合(ICE、DHAP、ESHAP、Gem-P、GDP)对单药持续治疗,联合治疗虽然反应率较高,血液学毒性限制其应用,但患者仍可能有机会HDT-ASCR;最早单药治疗是激素,用药直到病情进展或不耐受,优先保证生活质量,累积毒性较小。

FDA已批准3个单药用于难治复发AITL治疗,罗米地辛、belinostat和普拉曲沙。BV、环孢素、雷那度胺也尝试用于难治复发AITL治疗。

来那度胺治疗难治、复发外周T细胞淋巴瘤的2期临床试验发现,AITL患者的总生存率为31%,CR率为15%,优于外周T细胞其他亚型,这提示来那度胺对于AITL的治疗具有独特效果,但是单药治疗效果不佳。

Kasahara等个案报道使用利妥昔单抗联合CHOP方案使复发的AITL患者再次获得缓解,并且CR长达6个月。国内也有类似的报道。国内也有相关报道,在使用CHOP方案治疗3个周期后仍然未达CR,后改用R+CHOP方案1个疗程后IgG降至正常,Coomb’s试验转阴,CT以及PET评估为CR。这提示对难治、复发的AITL患者,R+CHOP方案或许是一个不错的诱导化疗方案。

结语

AITL的多面性勿庸置疑,分子和免疫表型研究的快速进展对诊断大有帮助,更早诊断后更早治疗,可能减少原发耐药,根据患者临床特点选择合理的治疗模式是提高患者疗效的关键,更重要的是揭开AITL的神秘面纱可以让非血液科医师更好的认识AITL。

组稿专家张会来教授

专家简介

张会来,肿瘤学博士,现任医院淋巴肿瘤科主任、硕士研究生导师,目前担任中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委和天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员、天津市抗衰老协会中青年医师专家委员会主任委员,其它兼职:中国抗癌协会临床化疗专业委员会青年委员,中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤委员会委员,天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员等。

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